Alice: Madness Returns is de opvolger van American McGee’s Alice en kent dezelfde duistere stijl. Tien jaar na het einde van de eerste game is Alice getraumatiseerd door de dood van haar familie. Ze is opgenomen in een psychiatrisch ziekenhuis, waar een psychiater haar van haar waanbeelden af probeert te helpen. Om de waarheid achter de dood van haar familie te ontdekken, reist Alice af naar Wonderland.

Het Wonderland in Alice: Madness Returns wordt bevolkt door allerlei krankzinnige karakters. Tijdens haar actievolle avontuur ontmoet Alice allerlei vreemde vogels in opzienbarende omgevingen. Daarnaast neemt ze het op tegen vijanden in vele gevechten.