BioShock Infinite speelt zich af in 1912. De onderwateromgevingen van Rapture worden ingeruild voor de vliegende stad Columbia. Als speler kruip je in de huid van Booker DeWitt, die in Columbia op zoek gaat naar de vijftien jaar eerder gekidnapte Elizabeth. Deze dame beschikt over speciale krachten en Booker moet haar beschermen tegen mensen die op haar krachten uit zijn.

Net als de eerdere delen is BioShock Infinite een first-person shooter, wat betekent dat je de actie vanuit de ogen van hoofdrolspeler Booker bekijkt. Hij krijgt naast wapens ook de beschikking over speciale vaardigheden die gebruik maken van de elementaire krachten. Ook Elizabeth kan helpen in de strijd tegen verschillende vijanden.