Nathan Drake is terug. Samen met zijn oude vriend Victor Sullivan gaat hij op zoek naar een verloren stad, de beruchte 'Atlantis of the Sands'. Tijdens zijn zoektocht komen Nathan en Victor onder andere terecht in het hart van de Arabische woestijn. De geheimen van de verloren stad worden langzaam onthuld en al gauw wordt hun reis een wanhopige poging op overleven waarin Nathan Drake wordt geconfronteerd met zijn grootste angsten.
